Det är nu över ett år sedan vi hittade fåglar smittade med ”högpatogen aviär influensa A/H5N1”* i Sverige, men smittan finns åter i vår närhet. Under den gångna veckan fann man viruset hos kalkoner i Tjeckien och bl.a. svanar i Sydtyskland. Bedömningen är att risken är liten att det ska nå Sverige, eftersom fåglar inte rör sig norrut just nu. Risken för att människor i Europa ska smittas anses som näst intill obefintlig om inte någon beter sig extremt oförsiktigt. I fattigare länder med ”bakgårdsflockar” av hönsfåglar, marknader med levande fågel och hemslakt förekommer fortfarande H5N1- orsakad influensasjukdom hos människor i ungefär samma omfattning som 2006. Då sjuknade enligt WHO 115 personer, varav 79 avled (69 procent). Under första halvåret i år har 52 personer sjuknat och 33 avlidit (63 procent). Fallen 2007 har rapporterats från Indonesien, Egypten, Kina, Kambodja och Nigeria, se WHO:s webbplats . Dödligheten har varit betydligt större i Indonesien (22/26) än i Egypten (5/19), och det är ännu oklart vad det beror på. Eventuellt kan det hänga samman med att virusstammarna är lite olika i olika regioner.

Även om smitta finns kvar både bland människor och djur är totalsituationen alltså i princip den vi vant oss att leva med, och därför har det varit ganska tyst i media kring ”fågelinfluensan” under året. Men, i tystanden har mycket utvecklats, både när det gäller vacciner, antivirala medel, vår kunskap om viruset och vår pandemiberedskap. Under ett stort influensamöte i Toronto under vecka 25 presenterades många nyheter och sammanfattningar kring den högpatogena fågelinlfuensan A/H5N1 Nedan följer en sammanfattning av en del av den omfattande informationen.

Virus sprids över världen av människor

Vilda fåglar från Kina och en extremt kall vinter bidrog till att virus spreds från Sydostasien till sydliga Sovjetrepubliker och Europa inklusive Sverige våren 2006, men idag anses människan vara den största spridaren av H5N1. Illegal handel med fågelkött, stridstuppar, kontaminerade fordon och kontaminerade människor för virus från en region till en annan.

Information och kontroll är viktiga för att förhindra spridning, men praktiska åtgärder är svårare, eftersom de kostar pengar. I stater med växande ekonomi satsas mycket på information om infektionen både hos djur och människor, och den når de flesta. Att få människor att förstå faran och lyda givna regler är naturligtvis lika svårt där som här, och i de fattigaste länderna är både informationsspridning och uppföljning av att regler följs en omöjlighet.

Ännu finns ingen effektiv strategi att bekämpa smittan bland fåglar

Smittsamheten mellan hönsfåglar är enorm. Ett gram träck från en smittad höna kan infektera tusentalstals nya hönsfåglar. Stora vaccinationskampanjer, där man vaccinerat hundratals miljoner kycklingar har tillfälligt stoppat spridningen i exempelvis Kina, Thailand och Vietnam, men överallt har nya virushärdar uppkommit efter något år. Ännu är tamfågelvaccination alltså inte någon permanent lösning. Övervakning och utslakt om man hittar infekterade fåglar är fortfarande den rekommenderade metoden för att få kontroll över infektionen när man upptäckt den i tamfågelbestånd. En förutsättning för att det ska fungera är att drabbade fågelägare får ekonomisk ersättning. Den snabba ekonomiska utvecklingen gör att detta fungerar relativt väl i länder som Thailand, Vietnam och delar av Kina, men sämre i Burma, Kambodja och avlägsna delar av Indonesien. Ännu sämre fungerar det förstås i många länder i Afrika.

Långsiktigt måste hela fågelhanteringen i fattiga länder, med bakgårdsflockar, stora marknader för levande fåglar och hemslakt förändras. Men, om man inte har kylskåp är det bästa sättet att bevara köttet att hålla fågeln levande till dess att den ska tillagas. Hur ska de som knappast har råd till mat få råd att skaffa kyl och frys? En åtgärd för att hejda smittspridningen bland tamfågel som ändå genomförts i vissa länder är att en dag per månad stänga marknader för levande fågel för rengöring och desinfektion. En annan är att man inte blandar fågelarter på marknaderna, så att man undviker att virussmittade änder utan symptom smittar känsliga hönsfåglar. Det är åtgärder som kan göras till ringa kostnad, och flera sådana behövs. Internationell hjälp till fattiga regioner är också nödvändig om spridningen ska kunna kontrolleras.

Det finns nu en internationell, politisk enighet om att stöd till fattiga länder för att bekämpa fågelinfluensa måste prioriteras, men sannolikt kommer vi ändå att få dras med viruset under överskådlig framtid. Realistiska delmål för de närmaste åren är att så snabbt som mjöligt identifiera utbrott hos fåglar och människor och begränsa omfattningen av dem, och att sprida information så att människor kan undvika att smittas.

På väg mot ett mer människoanpassat virus?

Hotet mot hönsnäringen är en ekonomisk och näringsmässig katastrof i fattiga länder. I de rika länderna är vi mera oroliga för att virus ska förändras så att det lätt kan infektera de övre luftvägarna och skapa en pandemi.

I Toronto beskrevs detaljerat ett antal förändringar som behövs för att detta ska ske. Det första steget när virus infekterar är att det binder sig till en cell. För att influensa ska kunna spridas effektivt bland människor måste virus binda till celler i näsan eller övre delen av luftstrupen. Fåglars influensamottagare (receptorer) skiljer sig från dem som finns på celler i övre luftvägarna hos människor. Därför måste virus som ett första steg för att bli anpassat ändra sitt bindningsställe. Fåglar har också högre kroppstemperatur än människor och virus måste också ändras så att det växer bra vid lägre temperatur för att kunna infektera människor effektivt. Fyra av 21 H5N1-virus från Sydostasien som undersökts av den mycket framstående professor Kawaoka i Wisconsin hade mutationer på två platser, en som gör att de kan bindas till celler i de övre luftvägarna och en annan som gör att de växer bra vid låg temperatur.

Processen mot anpassning har alltså börjat, men trösterikt är att man genom illerförsök hade visat att dessa muterade virus ändå inte har kapacitet att spridas mellan djuren via övre luftvägarna. Illrar liknar människor i sitt sätt att inflekteras influensa, och är den djurmodell som mest används för att studera hur människan kan tänkas påverkas av olika virus. Illerförsöken visar alltså att det behövs ytterligare förändringar av viruset för effektiv spridning. Vilka de är och varför de behövs arbetar man vidare med. Om man vet det kan man med relativt enkla genetiska analyser snabbt identifiera vilka virus som är potentiellt farliga, och vidta åtgärder mot spridning. Ännu verkar det alltså inte finnas något H5N1-virus som har kapacitet att skapa en pandemi, men vi kan fortfarande absolut inte utesluta att det kommer att hända på sikt.

Immunsvaret mot H5N1 mer skadande än läkande?

En fråga som länge saknat svar är om H5N1 infekterat bara det fåtal personer som fått svår sjukdom, eller om infektion utan eller med milda symptom är vanlig. Man har nu gjort en hel del studier bland personer som levt bland infekterade fåglar och inte blivit sjuka. Det verkar faktiskt som om bara de som fått mycket svår sjukdom infekterats. Det är både bra och dåligt. Bra därför att virus får mindre chans att mutera och anpassas till mänskliga celler ju mera sällan det förökas i mänskliga celler; dåligt eftersom det talar för att infektion med detta virus när den väl inträffar alltid ger mycket svår sjukdom.

H5N1s förmåga att orsaka sjukdom är kopplad till att det har en högre förökningstakt och ger en kraftigare immunreaktion än vanliga influensavirus. Immunsvaret är inte heller identiskt med det som orsakas av våra vanliga influensavirus. Man är nu med avancerad så kallad microarray-teknik på väg att klartlägga skillnaderna. När man exakt vet vad som stoppar virusförökningen utan att ge svåra symptom och vad som orsakar skada kan man kanske manipulera immunsvaret så att det blir mer läkande än skadande. Hittills har man egentligen bara prövat kortison för att dämpa immunreaktionen vid H5N1-infektion, men det verkar inte ha haft någon positiv effekt.

Resistensrisk för Tamiflu och nya antivirusmedel

Det är ännu för få människor som behandlats med Tamiflu för att man säkert ska kunna säga att medlet har någon effekt, men de analyser som ändå gjorts talar för att tidigt insatt behandling med hög dos kan lindra sjukdomen. Tyvärr har också resistensmutationer skett, både i virus som kommer från behandlade människor och från fåglar. Risken är påtaglig för att viruset ska bli resistent om man måste börja behandla många människor, och andra antivirusmedel behövs därför. Zanamivir är ett pulver för inhalation som redan finns på markanden. Det verkar på samma sätt om Tamiflu, men virus som är resistenta mot Tamiflu kan fortfarande vara känsliga för Zanamivir. Det anses att man måste få ut den antivirala substansen i blodet och till många av kroppens delar för att den ska bil effektivt mot H5N1, och därför utvecklas nu Zanamivir för intravenöst bruk.

En ny substans, Peramivir, prövas kliniskt. Den kombinerar egenskaper hos Tamiflu och Zanamivir, och kan möjligen bli mindre känslig för resistensutveckling. Kombination av flera preparat har visats vara effektivt för att förhindra resistens när man behandlar hivsmittade, och sannolikt kommer kombinationsbehandling att behövas också för H5N1. Man forskar nu på medel som verkar på helt andra proteiner än dem som påverkas av Zanamivir och Tamiflu och flera substanser har mcyket preliminärt gett lovande resultat.

Nya vacciner på väg

Fortfarande räknar man med att det kommer att ta cirka sex månader från det att man identifierat ett virus som kan orsaka pandemi till dess att man kan få fram vaccin motsvarande vad man producerar idag (cirka 250 miljoner doser; 45mg aktiv virussubstans/vaccination, planerad årlig produktion år 2010 ca 1 miljard doser). Hoppfullt är att man genom att addera en förstärkande substans (adjuvans) till viruspreparationen i vaccinet lyckats minska den virusmängd som behövs till 3,8 mg/dos. Ett äggodlat H5N1-vaccin med adjuvans är redan godkänt och ett är på väg att bli godkänt i EU.

Man har också på allvar kommit igång med att producera H5N1 vaccinvirus på celler i stället för i ägg. Det är betydligt lättare att snabbt få igång en stor produktion av virus på celler än i ägg, och därför en fördel att celler kan användas. Man har dessutom gjort en del lyckade djurförsök med ”levande”, försvagat H5N1-virus. När man ger ”levande” vaccin sparar man ännu mer på vaccinviruset eftersom den vaccinerade själv förökar viruset. Det finns nu också studier som talar för att det verkligen kan löna sig att i förväg ge ett grundskydd mot H5N1 genom att vaccinera med det virus som finns tillgängligt, även om man inte vet exakt hur det H5N1-virus som skulle kunna ge pandemi kommer att se ut. Avsevärda framsteg när det gäller pandemivacciner har alltså gjorts sedan 2003.

Global pandemiplanering

WHO och EU har sedan länge uppmanat alla nationer att förbereda sig för en pandemi. Båda organisationerna har en rad dokument som beskriver vad som bör göras, och som kontinuerligt uppdateras. ECDC hjälper aktivt alla EU-medlemsländer att förbättra sin pandemiplanering. WHO, med hjälp av EU, CDC i Atlanta och motsvarande organisationer i andra länder och resurser från regeringar och läkemedelsindustrin, förstärker fortlöpande möjligheterna att tidigt identifiera ett utbrott för att kunna stoppa eller kraftigt fördröja spridningen i ett tidigt skede.

Inte minst Kanada har efter erfarenheterna av SARS i Toronto satsat enorma resurser på sin pandemiplanering. Det är kanske det land som kommit längst organisatoriskt, men planering pågår över hela världen. Pandemiberedskapen innehåller beredskapslagring av antivirala medel, översyn av vaccintillgången, stimulans till vaccinanvändning interpandemiskt för att öka produktionskapaciteten, informationsberedskap och förberedelser för hur sjukvård och samhällsmaskinerier ska kunna hållas igång vid en pandemi.

Många modeller har gjorts av hur en pandemi skulle kunna utvecklas och vilken effekt olika åtgärder kan tänkas få. Hur det egentligen kan komma att bli vet vi inte, men sammanfattningsvis är världen idag beredd på en influensapandemi på ett helt annat sätt än 2003, det år då H5N1 på allvar började spridas i Sydostasien.

* Högpatogen influensa A/H5N1; grundfakta:

Influensa A är en grupp fågelvirus som normalt infekterar tarmen hos andfåglar. Hos fåglar har man hittat mer än 80 olika kombinationer av influensans viktiga ytstrukturer (hemagglutinin, H; 16 olika och neuraminidas, N; 9 olika). Det viktigaste för att en pandemi ska kunna uppkomma är att ett nytt H anpassas till celler i människans övre luftvägar. H1, 2 och3 har hittills givit pandemier bland människor.

Två H, H5 och H7 kan, om hönsfåglar smittas av viruset, omvandlas från att ge mycket milda symptom (lågpatogent virus) till att ge extremt svår sjukdom hos hönorna (högpatogent virus). Högpatogent A/H5N1 har hos människa orsakat mycket svår lunginflammation, först hos 18 patienter i Kina under 1997 och sedan hos 315 människor i Sydostasien och Afrika sedan 2003 (WHOs siffror 25/6 2007). Sjukdomen som orsakas av högpatogent A/H5N1 kallas ofta för ”aviär influensa” eller ”fågelinfluensa”, men eftersom det finns andra influensavirus hos fåglar som orsakar sjukdom hos fåglar och människor har jag i texten ovan valt att använda termen ”H5N1”.

/ Annika Linde , Statsepidemiolog och ansvarig för Sveriges nationella influenscenter vid SMI