På senare år har en hypervirulent, pandemisk, kinolonresistent klon av Clostridium difficile (PCR-ribotyp 027/NAP1) snabbt spritt sig från den amerikanska kontinenten och påvisats i ett flertal europeiska länder. Rapporter finns också om att problem med andra C. difficile-typer tycks öka. Flera länder, däribland Kanada, England och Finland, har därför infört, eller planerar att införa rapporteringsplikt för Clostridium difficile.

För att följa utvecklingen och underlätta upptäckt av utbrott med C. difficile i Sverige har Smittskyddsinstitutet (SMI) utvecklat ett system som vänder sig till landets laboratorier och består av två frivilliga delar:

• Laboratoriebaserad inrapportering av nydiagnostiserade fall via SmiNet2
• Mikrobiologisk övervakning av i landet förkommande typer

Med den nya övervakningen hoppas vi kunna upptäcka utbrott av C. difficile och förekomst av särskilt aggressiva och spridningsbenägna typer av C. difficile. På sikt hoppas vi också kunna koppla förekomsten av C. difficile till lokal antibiotikaanvändning och vårdhygieniska indikatorer och interventioner.

I Sverige finns 28 mikrobiologiska laboratorier som täcker hela landet och som utför C. difficile diagnostik. Rapporteringen från dessa började i oktober 2009 och i slutet på 2009 hade 16 laboratorier från 14 län anslutit sig.

Fler än 2000 fall rapporterade första halvåret 2010

I laboratorierapporteringen av positiva fall registreras, utöver provresultat, födelseår, kön samt när provet inkom till laboratoriet. Dessutom efterfrågas om patienten tidigare har lämnat positivt prov inom de senaste åtta veckorna för att undvika dubbelregistrering av kända fall. Denna tidsgräns är satt i enlighet med den europeiska definitionen för nytt fall.

Under det första halvåret 2010 rapporterades sammanlagt 2 982 prov positiva för C. difficile. Av dessa uppfyllde 1 902 falldefinitionen. För ytterligare 408 fall (14 procent) saknas information om huruvida patienten lämnat ytterligare positivt prov de senaste åtta veckorna eller ej. I följande sammanställning betraktas dessa som nydiagnostiserade fall. Detta innebär att sammanlagt 2 310 nya fall rapporterades under perioden. Resterande 672 positiva prover utgjordes av ytterligare prover från nyligen provtagen patient. Av samtliga fall var 51 procent kvinnor och 48 procent män. I snitt rapporterades 385 fall per månad, flest fall rapporterades i mars månad (424 fall). Figur 1 visar antal rapporterade fall per laboratorium.

Figur 1. Antal rapporterade nydiagnostiserade C.difficile-fall första halvåret 2010. De laboratorier som saknar staplar har ännu inte börjat rapportera.

C. difficile påvisades i alla åldersgrupper men i högre utsträckning hos äldre (Figur 2). Patienter över 65 år utgjorder 69 procent av samtliga C. difficile-fall medan barn i åldrarna 0-2 år utgjorde 4 procent.

Figur 2. Åldersfördelning för nydiagnostiserade fall av C. difficile första halvåret 2010.

Epidemiologisk typning och resistensbestämning av Clostridium difficile

Sedan januari 2008 har de primärdiagnostiska laboratorier som odlar C. difficile erbjudits att skicka in isolat till SMI för vidare undersökning under två olika veckor per år. Under 2008 undersöktes enbart moxifloxacinresistenta isolat med PCR-ribotypning. Från och med 2009 insamlas samtliga isolat som är framodlade under vecka 11 och vecka 39 och undersöks med resistensbestämning och PCR-ribotypning. Från och med vecka 11 2010 efterfrågas också information om stammarna kommer från patienter inneliggande på sjukhus eller från patienter provtagna på vårdcentral eller annat.

I denna nationella mikrobiologiska övervakning deltog 2009 samtliga 28 laboratorier. Totalt 392 C. difficile isolat skickades in för typning och resistensbestämning. Under vecka 11 2010 deltog 22 av28 laboratorier med 169 prov varav 156 (92 procent) konfirmerades som C. difficile. Fördelningen av de vanligaste PCR-ribotyperna under de tre olika mätningarna 2009-2010 framgår av Figur 3. För några av typerna förefaller andelen öka över tid (002, 046) medan exempelvis typerna 001, 003 och 005 minskar något. Endast ett fall av PCR ribotyp 027 har hittills identifierats genom den mikrobiella övervakningen (v. 39 2009).

Figur 3. Relativ förekomst av ribotyper vid de tre mättillfällena 2009-2010. Endast ribotyper som förekommit med minst fyra isolat vid något mättillfälle är redovisade i figuren.

Av rapporteringen vecka 11 2010 framgår att de flesta fall av Clostridium difficile-infektion (CDI) rapporterades från patienter inneliggande på sjukhus. Bland de tio vanligaste typerna var 78 procent (79/101) isolerade från patienter inneliggande på sjukhus och 22 procent (22/101) från patienter provtagna på vårdcentral/annat (Figur 4). Av de sporadiska typerna (< 6 isolat per typ) isolerades 69 procent (38/55) från patienter inneliggande på sjukhus och 31 procent (17/55) från patienter som besökt vårdcentral/annat.

Figur 4. Andel av de tio vanligaste PCR ribotyperna av C. difficile vecka 11 2010 som var sjukhusassocierade. Övriga (sporadiska) typer representeras av mindre än sex isolat per typ.

Förekomst av resistents mot erytromycin, klindamycin och moxifloxacin hos respektive PCR-ribotyp framgår av Figur 5. Frekvensen C. difficile-isolat, med resistens mot samtliga tre antibiotika erytromycin, klindamycin och moxifloxacin, var högst i sydöstra Sverige. Inget isolat var resistent mot metronidazol eller vankomycin.

Figur 5. Fördelning av resistens mot erytromycin, klindamycin och moxifloxacin hos PCR ribotyper i Sverige 2009 och 2010. Följande brytpunkter användes: Erytromycin R>2 mg/L: 38/156 (24 % 2010 vs. 17 % 2009:), klindamycin R>4 mg/L: 31/156 (20 % 2010 vs. 17 % 2009) och moxifloxacin R>2 mg/L: 29/156 (19 % 2010 vs. 16 % 2009).

Clostridium difficile-infektion - ett betydande folkhälsoproblem i Sverige

Tidigare kartläggningar i Sverige har påvisat en ökning av CDI, från 58 fall per 100 000 invånare 1995 till 90 fall per 100 000 invånare 2007. CDI är också ett växande problem för vården och därmed en angelägen patientsäkerhetsfråga. Första halvåret 2010 rapporterades över 2 300 fall av CDI trots att bara 16 av 28 laboratorier deltog i rapporteringen och underlag för incidensberäkning är ofullständigt. Detta bekräftar att C. difficile är ett betydande folkhälsoproblem som förtjänar större uppmärksamhet. Dessutom har en del av de rapporterade fallen sannolikt orsakats av onödig eller felaktig antibiotikabehanding och därmed kunnat undvikas.

Vissa regionala skillnader är svåra att förklara. Tidigare studier har visat att antalet identifierade fall korrelerar med antalet tagna prover, men i dagsläget saknas dessa nämnardata. Dessutom varierar känsligheten i diagnostiken beroende på vilken metod som används. De siffror som redovisas ska därför tolkas med försiktighet och ses som en första inventering av problemets omfattning.

Den epidemiologiska typningen visar att den moxifloxacinresistenta, hypervirulenta och internationellt spridda PCR-ribotypen 027 ännu inte etablerats i större omfattning i Sverige. Däremot identifierades en geografisk anhopning av andra moxifloxacinresistenta typer (012, 017, 046 och 231) under 2008 och 2009. Särskilt typerna 012 och 017 finns rapporterade som utbrottsrelaterade typer internationellt och förtjänar därför speciell uppmärksamhet.

Epidemiologisk typning tyder på lokal smittspridning

Ingen av typerna översteg i andel 10 procent på nationell nivå, men lokalt kunde de moxifloxacinresistenta typerna utgöra upp till 50 procent av fallen. Detta kan tolkas som att det skett en lokal smittspridning av resistenta typer. Andelen av någon specifik PCR ribotyp bör inte överstiga 10 procent på nationell eller lokal nivå. Gränsen tio procent har valts utifrån tidigare svenska studier från öppenvård och sjukhus där smittspridning har visat sig vara låg och där det kan antas att de allra flesta patienter insjuknat av sin egen C. difficile-stam. Även om den geografiska anhopningen för några typer förefaller kvarstå vecka 11 2010, kan en fullständig jämförelse mellan 2009 och 2010 göras först efter årets insamling vecka 39.

Resistensen mot erytromycin, klindamycin och moxifloxacin, en resistensprofil framförallt kopplad till typerna 012, 017, 046 och 231 och till viss del typ 078, var 2010 något högre jämfört med 2009. Men även här bör resultaten för vecka 39 inväntas för att få bättre underlag för jämförelse.

Enligt Stramas förbrukningsstatistik skiljer sig användningen av moxifloxacin markant mellan olika län. Mer detaljerad information krävs dock för att kunna säga om moxifloxacin är en bidragande orsak till selektion och spridning av dessa multiresistenta C. difficile-typer.

SMI jobbar vidare tillsammans med laboratorierna för förbättrad övervakning

Nästa steg i det utökade samarbetet med de diagnostiska laboratorierna är att SMI i november ordnar en workshop där diagnostiska metoder och förslag till harmonisering av dessa inom landet kommer att diskuteras i syfte att ytterligare förbättra kvalitén på diagnostik och övervakning.

SMI ser fram emot fortsatt samarbete med laboratorierna med övervakningen av CDI och hoppas att fler kommer att ansluta sig till den frivilla fallrapporteringen i SmiNet under hösten, gärna med den automatiska rapporteringsfunktion som finns förberedd.

Läs mer om Clostridium difficile-infektion här

Referenser

  • Clostridium difficile PCR ribotyp 027/NAP1 fortfarande på frammarsch i Europa , EPI-aktuellt, vol 6, nr 24 (14 juni 2007)
  • Ökad fokus på svåra fall av Clostridium difficile-associerad diarré, EPI-aktuellt , vol 5, nr 38 (21 september 2006)
  • Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P; ESCMID Study Group for Clostridium difficile; EU Member States; European Centre for Disease Prevention and Control. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect. 2006 Oct;12 Suppl 6:2-18.
  • Clostridium difficile uppvisar regional typvariation – spridning misstänks , EPI-Aktuellt, vol 7, nr 47 (20 november 2008)
  • Svenungsson B, Norén T. Clostridium difficile-associerad diarré hotar patientsäkerheten! Läkartidningen 2008;105:2001-2
  • Många varianter av Clostridium difficile på svenska sjukhus , artikel på SMIs websida

/Enheten för antibiotikaresistens och vårdhygien vid Smittskyddsinstitutet genom Thomas Åkerlund, Maria Lysén, Johan Struwe, Tomas Söderblom, Karin Tegmark Wisell. Med hjälp av medverkande mikrobiologiska laboratorier.